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                    Sab蛋白的研究進展

                    添加時間:2018/02/01 來源:未知 作者:admin
                    本文簡述了Sab蛋白的結構、功能及與彌漫大B細胞淋巴瘤、神經系統疾病和急性肝損傷的關系, 旨在為藥物研發提供新的思路和理論依據
                    以下為本篇論文正文:
                      摘要:  Sab (SH3 domain-binding protein that preferentially associates with Btk) 蛋白, 又稱SH3BP5 (SH3domain-binding protein 5) 蛋白, 是具有調控線粒體生理功能的線粒體外膜支架蛋白, 可與酪氨酸激酶Btk (Bruton's tyrosine kinase) 、絲氨酸-蘇氨酸激酶JNKs (c-Jun amino-terminal kinases) 及p38γ結合, 從而調控B細胞抗原受體和線粒體JNK、p38γ信號通路, 參與B細胞生長發育和線粒體信號轉錄等重要生理過程。調節Sab蛋白的表達可改善Btk、JNKs及p38γ異常引起的相關疾病, 如神經系統疾病和肝損傷等, 因而Sab蛋白有望成為藥物研發的潛在靶點。本文簡述了Sab蛋白的結構、功能及與彌漫大B細胞淋巴瘤、神經系統疾病和急性肝損傷的關系, 旨在為藥物研發提供新的思路和理論依據。
                      
                      關鍵詞:Sab蛋白; 結構; 功能; 靶點; JNK.
                      
                      上世紀末, Matsushita等[1]發現并鑒定了可與Bruton酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, Btk) SH3 (Src homology 3) 結構域相結合的一種蛋白, 命名為Sab (SH3 domain-binding protein that preferentially associates with Btk) 蛋白。由于該蛋白是由基因SH3BP5編碼, 故又稱為SH3BP5 (SH3 domain-binding protein 5) 蛋白。2002年Wiltshire等[2]發現Sab蛋白可作為底物與JNK (c-Jun N-terminal kinase) 結合并激活。隨后Court等[3]發現Sab蛋白可被p38γ (也稱為SAPK3, stress-activated protein kinase 3) 磷酸化而激活。與Sab蛋白結合的Btk、JNK和p38γ是體內的關鍵激酶, 分別參與B細胞的生長發育和調控線粒體信號轉錄等重要生理過程。因此, Sab蛋白在多種信號通路中起關鍵作用, 有望成為一個藥物開發的潛在靶點。本文主要對Sab蛋白的結構、功能及與彌漫大B細胞淋巴瘤、神經系統疾病、肝損傷等的關系進行綜述, 為與Sab靶點相關新藥的研發提供參考。
                      
                      1 Sab蛋白的結構特征。
                      
                      人編碼Sab蛋白的基因 (SH3BP5) 位于1號染色體1q43上, 其開放閱讀框架有1 275個核苷酸, 由425個氨基酸殘基組成, 相對分子質量為70 k Da[1,4].該基因可在多種組織中表達, 如腦、淋巴結、胸腺、骨髓、肝臟、脾、結腸、小腸和前列腺等, 尤其在生殖器官如睪丸和卵巢中高表達[1].
                      
                      Sab蛋白分布于線粒體外膜, 如圖1所示。N端在線粒體外膜內側, 是一個延伸的肌球蛋白樣卷曲螺旋, 其中包含一個能與SH3結合的結構域;線粒體外膜外側的C端約占整體長度的1/5, 具有2個絲裂原激活蛋白激酶相互作用配基 (kinase interaction motifs, KIMs) 和4個存在于C端1/2處的絲氨酸-脯氨酸JNK磷酸化位點[2,5].Sab蛋白的結構與SH3結合蛋白有所不同, 即Sab蛋白的SH3結合區域無脯氨酸富含序列, Matsushita等[1]猜測Sab的SH3結合區域盡管無脯氨酸富含序列, 但也能形成左旋多聚脯氨酸II型螺旋結構。
                      
                      2 Sab蛋白的功能。
                      
                      2.1 調節B細胞抗原受體信號通路。
                      
                      Btk作為胞質酪氨酸激酶中Btk/Tec家族成員, 是B細胞抗原受體 (B-cell antigen receptor, BCR) 信號通路的關鍵激酶, 該蛋白結構從N端到C端分別為PH (plecks trin homology) 、TH (tec homology) 、SH3、SH2和激酶結構域[6].Sab可優先結合Btk, 而不是其他胞質酪氨酸激酶, 提示Sab對Btk信號通路的影響具有一定的專一性[1].Sab蛋白與Btk的SH3結構域結合, 而且不依賴Btk的激活或磷酸化[7].Sab高表達的B細胞在BCR誘導下, Btk的自我磷酸化及轉磷酸化顯著降低, 進而降低Btk的活性, 而且Btk相關的鈣動員、肌糖1, 4, 5-三磷酸的產生及細胞凋亡等都顯著減少。因而, Sab蛋白可以作為Btk的反式調節蛋白, 在B細胞抗原受體信號通路中起負調節作用[7].
                      
                      2.2 調節線粒體MAPK信號通路。
                      
                      2.2.1調節線粒體JNK信號通路。
                      
                      Wiltshire等[2,5]應用酵母雙雜交系統研究發現, Sab體外能與JNK發生相互作用。Sab的KIMs與JNK下游靶標分子c-Jun的JNK對接域的KIMs具有相似性, Sab與JNK結合是通過KIM1進行相互作用。而Takeshita等[8]認為, Sab可通過SH3結合結構域 (SH3-binding domain, SH3BD) 、KIM1和KIM2與JNK結合, 且KIM1、KIM2與JNK的結合互不影響。共聚焦免疫細胞化學和細胞分離研究發現, Sab能夠使JNK靶向到線粒體, 與JNK的一部分結合并共同定位于線粒體, 進而啟動下游程序[2].
                      
                      Win等[9]在研究急性肝損傷模型時發現JNK與Sab結合后, 導致線粒體外膜內側Sab的非受體型6蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 6, SHP1 or PTPN6) 釋放, SHP1被p-Src磷酸化生成p-SHP1, 并轉移到線粒體內膜, 在內膜平臺蛋白[對接蛋白4 (docking protein 4, DOK4) ]的作用下, 使p-Src (活化形式) 去磷酸化而失活。pSrc能夠維持電子傳遞, 而Src可破壞電子傳遞, 而且在線粒體呼吸鏈復合物酶I的作用下產生大量的活性氧 (reactive oxygen species, ROS) [10], 進而激活上游MAPK導致JNK的持續激活 。
                      
                      Win等[11]研究發現, 由衣霉素和brefeldin A誘導的內質網應激可引起JNK的磷酸化及內質網鈣離子的釋放, JNK可與Sab結合進而降低呼吸功能引發ROS增加;同時鈣離子進入線粒體, 使ROS產生增強, 進而誘發JNK的持續激活, 引起細胞凋亡。
                      
                      已知JNK的持續激活可激活凋亡信號通路?沟蛲龅鞍 (Bcl-2和Bcl-XL) 及凋亡蛋白 (Bim和Bmf) 都可作為JNK的底物, 引起Bcl家族凋亡蛋白活性的增加和Bcl家族抗凋亡蛋白活性的降低, 導致線粒體外膜的滲透性增加, 促進細胞色素c和其他蛋白的釋放, 激活caspase而引發凋亡[5].同時, JNK和Sab結合產生的ROS也能激活線粒體凋亡信號通路, 誘導損傷線粒體的滲透性轉位 (mitochondrial permeability transition, MPT) , 從而增加線粒體內膜的滲透性, 引起線粒體腫脹, 導致組織壞死。
                      
                      Chambers等[13]發現, 小干擾RNA (small interfering RNAs, si RNAs) 和能夠與Sab蛋白KIM1結構域結合的細胞滲透肽Tat-SabKIM1都能選擇性地阻止Bcl-2的磷酸化、線粒體膜電位的下降、超氧化物的產生及細胞死亡, 但不影響c-Jun的磷酸化和AP-1的轉錄。然而, JNK抑制劑TI-JIP1在阻止細胞凋亡的情況下也能影響c-Jun的磷酸化和AP-1的轉錄, 不具有選擇性。因此, Sab抑制劑的研究可能成為線粒體JNK信號通路相關疾病的新思路, 而不影響JNK的核轉錄功能, 也可能降低JNK抑制劑的相關不良反應。
                      
                      2.2.2調節線粒體p38信號通路。
                      
                      p38γ是存在于線粒體的p38 MAPK亞家族成員。Court等[3]通過對KIM1和KIM2進行選擇性突變確定了p38γ也是依賴KIM1而使Sab磷酸化。p38γ對Sab蛋白的磷酸位點主要發生在321位的絲氨酸, 而JNK主要使321位的絲氨酸磷酸化, 這與JNK使Sab磷酸化的位點一致 (主要磷酸化位點) , 提示p38γ和JNK可能擁有共同的線粒體靶點Sab.然而, p38γ也能使Ser391少量磷酸化, 而JNK卻不能使Ser391磷酸化, 這也為p38γ的底物識別提供一些新思路。
                      
                      總之, Sab蛋白既能與Btk, 也能與JNK、p38γ結合, 對Btk、JNK和p38γ的信號轉導通路的相互交聯具有一定的作用。鑒于Btk、JNK和p38γ是機體生命過程 (如調控B細胞生長發育、調控線粒體信號轉錄等) 中發揮重要作用的分子, 且Btk、JNK異常與多種疾病 (如神經系統疾病、肝損傷等) 相關, 因而Sab有望作為一些疾病治療的潛在靶點。
                      
                      3 Sab蛋白與彌漫大B細胞淋巴瘤。
                      
                      Kobayashi等[14]在研究187例非特殊型彌漫大B細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 患者時發現, 60%患者的瘤細胞中Sab抗原表達為陽性, 而且在CD5DLBCL和活化B細胞樣 (activated B-cell-Like, ABC) DLBCL中陽性率更高。與Sab陰性組相比, Sab陽性組與老年 (>60歲) 和腫瘤晚期 (III/IV期) 相關, 存活率也更低。上述結果提示, Sab蛋白的表達與DLBCL的臨床特征具有一定相關性, 因此有必要深入研究DLBCL細胞中Sab的功能, 如Sab與Btk和JNK的關系, 可能將有助于闡明DLBCL發生的分子機制。
                      
                      4 Sab蛋白與神經系統疾病。
                      
                      Sodero等[15]最新研究發現, Sab在成年小鼠腦內廣泛表達, 尤其在海馬、中腦腹側和小腦具有高表達。在純化的突觸體、海馬神經元、星形膠質細胞中也可發現Sab, 而且Sab的分布與其結合分子JNK的分布具有相似性。使用Sab抑制劑細胞滲透肽Tat-SabKIM1能夠顯著降低海馬神經元的放電頻率和振幅, 表明Sab蛋白介導的信號通路能夠影響神經元的活性。神經元中Sab介導信號通路的具體作用仍不清楚, 推測軸突線粒體上的Sab對于高能量需求的樹突和軸突末端區的線粒體快速轉運和去極化線粒體的再生是必需的;而且線粒體向突觸的轉運是依賴Sab蛋白和JNK共同完成。因此, 基于Sab在腦內的表達和分布, 可見腦內特殊的Sab介導的信號通路通過激酶的相互作用調控線粒體生理功能, 進而對神經元活性發揮重要功能。
                      
                      6-羥基多巴胺誘導的神經毒性是由JNK定位于線粒體引起的, 而Sab抑制劑細胞滲透肽Tat-SabKIM1能夠顯著降低6-羥基多巴胺誘導的SHSY5Y細胞毒性。Tat-SabKIM1能夠降低活性氧的產生、蛋白羰基化及脂質過氧化反應, 增加線粒體膜電位和氧消耗速率, 阻止大鼠JNK轉位, 增加TH神經元數量, 提示Tat-SabKIM1可通過阻止JNK轉位到線粒體而降低6-羥基多巴胺誘導的神經毒性, 進而發揮抗帕金森疾病的作用[16].Takeshita等[8]研究發現, Sab是分泌生物活性肽humanin發揮神經保護作用的下游關鍵效應分子, humanin可促進Sab蛋白和基因的表達, 而Sab能夠直接抑制JNK, 降低p-JNK, 進而發揮對阿爾茨海默癥相關神經元的保護作用。因此推測, Sab/JNK復合物中Sab與JNK的摩爾比低于某一閾值時, Sab僅作為一個載體使JNK靶向線粒體;而當Sab與JNK的摩爾比高于某一閾值時, Sab產生JNK抑制作用。Nijboer等[17]通過對出生7天的幼年大鼠進行單側頸動脈結扎和組織缺氧誘導的低氧缺血 (hypoxic-ischemic, HI) 腦損傷模型研究發現, HI誘導的腦損傷僅引起線粒體p-JNK的增多, 對胞質或細胞核中p-JNK無明顯影響。因此, 支持線粒體JNK激活對HI腦損傷至關重要的假說。此外, 他們還發現腹腔注射小肽D-JNKi (JNK的AMP激酶抑制劑) 和Sab抑制劑細胞滲透肽SabKIM1都能保護HI腦損傷, 其保護機制均為抑制線粒體JNK的激活, 進而保護線粒體的完整性, 達到神經保護作用。因此, SabKIM1能夠特異性地靶向抑制線粒體JNK的激活, 有效減輕HI腦損傷, 避免或降低JNK抑制劑可能引起的不良反應, 有望用于治療因腦缺血導致的新生兒腦病。
                      
                      在多種神經系統疾病中, 由于JNK定位于線粒體, 可引起氧化應激、線粒體功能紊亂及細胞死亡。Sab作為線粒體JNK的結合靶標, 抑制或促進Sab蛋白的表達能夠改善神經系統疾病如帕金森癥、阿爾茨海默癥、新生兒低氧缺血腦病等, 因此Sab蛋白有望作為神經保護作用的新靶點。
                      
                      5 Sab蛋白與肝損傷。
                      
                      Win等[9,12]研究發現, 在對乙酰氨基酚和腫瘤壞死因子/半乳糖胺分別引起的急性肝損傷模型中, 應用腺病毒sh RNA沉默肝臟Sab蛋白的表達后可抑制JNK的持續激活、JNK線粒體的靶向性及MKK4的活性, 對小鼠肝損傷及體外肝細胞損傷具有保護作用。因此, 可確定對乙酰氨基酚和Gal N/TNF-α引起的肝損傷與線粒體Sab蛋白表達相關, 即Sab能夠增加JNK的靶向性及MKK4的活性, 進而引起線粒體內p-JNK的增多, 最終導致JNK的持續激活。因此, 應激激活的JNK與Sab的相互作用對于JNK的持續激活及急性肝損傷至關重要。
                      
                      Win等[18]研究發現, 高濃度軟脂酸可誘導原代小鼠肝細胞死亡, 敲除Sab或使用Sab抑制劑能夠抑制JNK與線粒體的結合, 抑制線粒體損傷, 改善呼吸鏈功能, 降低活性氧水平, 阻止肝細胞死亡, 表明軟脂酸誘導的肝細胞脂毒性是由依賴Sab蛋白的JNK激活而引發的。
                      
                      6 小結與展望。
                      
                      Sab蛋白作為線粒體外膜支架蛋白, 可與胞質酪氨酸激酶Btk、絲氨酸-蘇氨酸激酶 (JNK、p38γ) 結合, 進而調控B細胞的生長發育和線粒體的信號轉導, 尤其是與JNK結合而調控線粒體的生理功能, 已成為研發熱點。線粒體JNK的磷酸化和JNK的持續激活可引發阿爾茨海默癥、帕金森癥、新生兒腦缺血性損傷的神經炎癥和凋亡及肝損傷等疾病, Sab蛋白作為線粒體JNK直接作用的下游靶標分子, 通過Sab蛋白抑制JNK的激活對相關疾病具有保護作用[8,9,16,17].因此, Sab蛋白有望成為神經系統疾病及肝損傷的新治療靶點。同時針對Sab蛋白開發的特異性JNK抑制劑可能會避免依賴JNK的核轉錄抑制而引起的毒性反應。因此, 有必要對Sab蛋白的功能及其介導的信號通路進行深入研究, 闡明Sab蛋白在疾病中的作用, 開發療效好且毒副作用小的Sab蛋白抑制劑或誘導劑以治療相關疾病。
                      
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