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                    缺氧誘導因子與腸道輻射損傷的研究進展

                    添加時間:2018/03/05 來源:未知 作者:admin
                    腹部、盆腔的晚期腫瘤患者在接受腫瘤放射治療時, 射線對腸道正常組織也會造成明顯的損傷。研究發現, 上調體內缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factor, HIF) 水平能起到防護腸道組織輻射損傷的作用。通過脯氨酸羥化酶抑制劑等上調體內HIF水平, 減輕腸道
                    以下為本篇論文正文:
                      摘要:腹部、盆腔的晚期腫瘤患者在接受腫瘤放射治療時, 射線對腸道正常組織也會造成明顯的損傷。研究發現, 上調體內缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factor, HIF) 水平能起到防護腸道組織輻射損傷的作用。通過脯氨酸羥化酶抑制劑等上調體內HIF水平, 減輕腸道上皮細胞、腸道隱窩干細胞損傷程度, 維持腸道屏障完整性;上調血管內皮生長因子表達水平, 保護腸道微血管內皮;調控NF-κB、炎癥因子分泌以及樹突狀細胞的免疫功能, 減緩腸道輻射損傷的炎癥反應。本文還對HIF與腫瘤的關系進行了討論。
                      
                      關鍵詞:缺氧誘導因子; 腸道輻射損傷; 腫瘤。
                      
                      腹部、盆腔的晚期腫瘤患者接受放射治療殺傷腫瘤的同時, 也會對腸道產生明顯的損傷作用。輻射主要損傷腸上皮細胞和微血管內皮細胞, 同時誘發腸道炎癥并加劇腸道損傷[1-2].目前的輻射防護劑主要包括自由基清除劑、DNA損傷修復、細胞周期調控藥物和免疫調節類藥物等[3-6], 均存在療效較差或副作用較大等問題, 因此, 有必要尋找高效低毒的腸道輻射損傷防護劑。近年來, 以缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factor, HIF) 為靶點的輻射防護劑在動物實驗中取得了較大進展, 為腸道損傷防護提供了新的思路。本文就HIF在腸道輻射損傷中的研究進展進行綜述。
                      
                       1 HIF的結構及代謝!
                      
                      HIF是一類主要由缺氧誘導產生、激活缺氧反應基因轉錄的DNA結合蛋白, 是由氧調節亞單位α亞基和結構亞單位β亞基組成的異二聚體, 其中, α亞基作為HIF的調節亞基, 嚴格受到缺氧濃度調控。HIF-α亞基屬于堿性螺旋-環-螺旋-PAS (Per/Arnt/Sim) 蛋白家族, 根據其α亞基不同, 將HIF分為HIF-1、HIF-2、HIF-3三類。其中, HIF-1α多肽鏈含有826個氨基酸殘基, HIF-2α含869個亞基, HIF-3α編碼668個氨基酸[7-8].在結構上均包括Bhlh (Basic-helix-loop-helix) 域、PAS域、ODD (Oxygendependent degradation) 域和TAD (Transactivation domain) 域。β亞基作為結構亞單位, 又稱芳香烴受體核轉位子, HIF-β亞基在細胞核內表達, 不受缺氧影響[9-10].
                      
                      在常氧條件下, HIF-α持續表達, 但其半衰期非常短暫, 這是因為體內存在脯氨酸羥化酶 (Prolyl hydroxylase, PHD) 可羥化HIF-αODD域中兩個特殊脯氨酸殘基, (HIF-1α中為Pro402和Pro564;HIF-2α為Pro405和Pro531) , 被羥基化的HIF-α與腫瘤抑制蛋白 (von Hippel-Lindau protein, p VHL) 結合, p VHL復合體能夠富集elongin-C/elongin-B/cullin-2E3泛素連接酶, 最終導致26S蛋白酶體介導的HIF-α降解[11-12].在缺氧條件下, 由于體內的PHD受到抑制, ODD結構域中的脯氨酸不能夠被羥化, 導致HIF-α不能夠被降解而聚集, 進而轉移到核內與HIF-β亞基組成異二聚體, 在共激活因子p300/CBP (CREB binding protein, CBP) 的幫助下, 與缺氧反應元件結合并調控靶基因表達過程[9,13].
                      
                      2 HIF與腸道放射損傷。
                      
                      目前已有多種影響HIF代謝的藥物, 如PHD抑制劑、亞鐵、糖代謝產物等[13-15].PHD作為影響HIF代謝途徑關鍵酶, 是一種利用氧氣和α-酮戊二酸作為底物, 亞鐵離子和抗壞血酸鹽作為共作用因子的雙加氧酶。哺乳動物中一共存在3種PHD成員 (PHD1、PHD2和PHD3) , 在不同組織中有著不同的表達水平。Taniguchi等[16]證明, 通過PHD抑制劑二甲基草酰甘氨酸 (Dimethyloxallyl glycine, DMOG) 升高HIF水平, 可以有效地減輕輻射導致的腸道損傷, 提高腹部局部受照小鼠的存活率。
                      
                      2.1 保護腸道上皮及腸道上皮屏障。
                      
                      腸道上皮及腸道上皮屏障對腸道正常功能的維持發揮著重要的作用。電離輻射可以直接損傷腸道上皮細胞, 導致腸道上皮細胞、腸道隱窩干細胞死亡和上皮屏障破壞, 引起機體消化吸收障礙、水電酸堿失衡, 甚至菌群移位, 是腸道輻射損傷的主要死亡原因。Taniguchi等[16]證實, 使用DMOG后可以明顯提高全身照射小鼠和腹部局部照射小鼠的存活率。免疫組化與腸腺隱窩存活分析提示, DMOG可能通過減少輻射誘導的腸道上皮細胞的凋亡與增加隱窩干細胞存活, 從而增加腹部局部受照小鼠的存活率。此外, 通過血清FITC-右旋糖酐分析間接證明, DMOG可以有效地維持上皮細胞的完整性。腸道上皮屏障的完整性受到屏障保護基因TFF3/ITF1和MDR1的維持, 通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應證明在DMOG增加了二者的表達。Marks等[14]報導, 使用PHD抑制劑AKB-4924也可有效保護腸炎模型中的腸道上皮及上皮屏障。而在2, 4, 6-三硝基苯磺酸誘導的小鼠結腸炎模型中, 通過HIF-α敲除小鼠和VHL突變小鼠研究證明, 上調HIF可促進屏障保護基因MDR/ITF/CD73表達, 誘導黏蛋白3分泌形成腸道黏膜保護層, 介導CD73、CD55和腺苷受體A2B上調, 從細胞與分子層面證明了HIF對腸道上皮及腸道上皮屏障的保護[17-18].
                      
                      2.2 保護腸道微血管內皮。
                      
                      腸道受到大劑量電離輻射后, 會引起微血管內皮細胞腫脹凋亡, 釋放大量炎癥因子, 形成微血栓, 進而導致腸道組織的缺血缺氧, 加重腸道損傷。Rotolo等[19]認為在腸上皮細胞損傷之前, 電離輻射可以通過神經酰胺介導微血管損傷, 引起腸道微循環障礙, 最終增加腸道隱窩干細胞的死亡。Taniguchi等通過體內、體外實驗均證明, 使用DMOG可以增加血管內皮生長因子 (Vascular endothelial growth factor, VEGF) 的表達, 通過腸道組織免疫組化分析DMOG可以增加微血管密度;通過腺病毒轉染Flt1 (Flt1作為可溶性VEGF受體, 可以抑制小鼠體內VEGF發揮作用) , 間接證明了VEGF對微血管內皮細胞的保護作用;通過使小鼠腸道內皮細胞選擇性高表達HIF-2α, 有效提高了小鼠VEGF的表達和小鼠的存活率, 證明HIF-2α在腸道輻射微血管損傷中發揮主要作用。Ayrapetov等[20]也證實, 上調HIF-2α可以通過促進微血管內皮細胞出芽, 增加微血管密度。這提示HIF可以通過上調VEGF表達水平保護腸道微血管內皮, 發揮腸道輻射保護作用。
                      
                      2.3 減緩腸道炎癥反應。
                      
                      腸道輻射損傷常伴有嚴重的炎癥反應, 這些炎癥反應將會加劇腸道損傷。研究發現, 脂多糖可以通過激活Toll樣受體4通路調節NF-κB, 進而增加HIF-1α的表達[21-22];反應活性氧類和炎癥細胞因子如IL-1β、TNF-α也可以上調HIF的表達, 表明炎癥反應對HIF具有重要的調控作用[23-24].在艱難梭菌誘導的小鼠結腸炎模型中, 使用DMOG組可以上調VEGF/ITF/CD73表達, 同時下調TNF-α和CXCL4以減少促炎反應, 最終有效減緩腸道損傷和腸道炎癥[25].Cummins等[26]證明, 使用PHD抑制劑可以通過激活IKKβ, 促進NF-κB核轉位。NF-κB作為重要的轉錄因子, 在輻射防護中發揮著關鍵的作用。Greten等[27]證明, NF-κB在腸道上皮細胞中的激活可以抑制上皮細胞凋亡和延緩結腸炎進展。在天然免疫方面, 腸道樹突狀細胞作為腸道的關鍵免疫細胞, 高表達HIF后可以誘導IL-10/TGF-β、I-IFN等抗炎因子, 同時誘導T細胞向Foxp3陽性T細胞分化, 進而抑制Th1/Th17促炎反應[28].而HIF敲除T細胞則會增加促炎因子IL-6、IL-23的表達, 加劇腸道炎癥反應[29-30].綜上, 炎癥反應可以影響HIF的表達水平, 而使用PHD抑制劑后, 通過減少HIF降解, 調控NF-κB, 炎癥因子分泌以及樹突狀細胞的免疫功能, 有效減緩腸道輻射損傷的炎癥反應。
                      
                      3 HIF與腫瘤。
                      
                      由于腫瘤細胞生長迅速, 耗氧增加, 在腫瘤內部常常存在缺氧微環境, 研究表明, HIF在實體腫瘤中普遍升高, 并與腫瘤的進展、放化療抵抗以及預后有著密切的關系。
                      
                      3.1 HIF與腫瘤代謝。
                      
                      與正常組織細胞相比, 腫瘤細胞具有較高的糖代謝率, 這主要通過加速糖酵解途徑實現。研究表明, 高表達HIF可以促進腫瘤細胞糖酵解相關基因表達, 以提高糖酵解效率, 為腫瘤細胞生長提供足夠的能量。這些基因包括糖酵解途徑關鍵酶 (如己糖激酶、乳酸脫氫酶等) 、葡萄糖轉運子以及胰島素樣生長因子等[31-32].Semenza等[33]證明高表達HIF可以上調葡萄糖-6-磷酸酶, 促進葡萄糖磷酸戊糖途徑轉化, 提高細胞內NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸) 和谷胱甘肽的水平以增加腫瘤抗氧化能力。
                      
                      3.2 HIF與腫瘤增殖凋亡。
                      
                      p53作為細胞周期關鍵調控分子, 在腫瘤發生發展過程中起著關鍵作用。研究表明, HIF-1可與p53直接結合, 從而穩定p53活性, 進而通過p53調控Bax、p21等下游分子誘導細胞凋亡和細胞生長抑制[34-35];HIF也可通過調控細胞色素C來抑制細胞凋亡[36].此外, c-Myc作為細胞重要的增殖調控基因, HIF-1α可以通過作用于c-Myc信號通路誘導細胞周期阻滯, 而HIF-2α則通過上調c-Myc轉錄促進缺氧區細胞的增殖[37-38].這些研究證實, HIF在腫瘤細胞的增殖、凋亡過程中發揮著關鍵作用。
                      
                      3.3 HIF與腫瘤放療。
                      
                      放射治療作為腫瘤治療的重要手段之一, 廣泛應用于腫瘤患者。放療抵抗是導致臨床放療失敗及影響患者病情進展的主要原因。放療抵抗的發生與腫瘤細胞代謝、細胞周期、p53等基因改變、腫瘤微環境變化、自噬性調節及腫瘤干細胞的存在等多種因素相關, 而這些相關因素均可受到HIF的影響。此外, Harada等[39]研究也證實, HIF可能通過上調VEGF, 促進腫瘤EMT (Epithelial-mesenchymal transition, 上皮-間充質轉化) 增加腫瘤輻射抗性。而在Taniguchi等的研究中, 通過使用荷瘤小鼠模型證實, 使用DMOG并沒有促進荷瘤小鼠腫瘤增殖、減弱輻射殺傷腫瘤的作用。
                      
                      4 小結。
                      
                      HIF作為缺氧微環境中的關鍵調控因子, 調控眾多靶基因, 參與多種生物學效應, 如生長因子合成、細胞增殖與凋亡、糖代謝關鍵酶調節、炎癥因子釋放和腫瘤放化療敏感性等。以HIF為靶點的輻射防護研究也越來越多, 并在動物實驗中已經取得了很好的實驗結果, 但由于藥物在動物與人之間的作用有較大的不同, 因此, 將此類藥物應用于臨床還需要不斷地研究。隨著對HIF及其確切機制研究的深入, 相信其在腸道輻射損傷中的作用會更加明確, 這也將會為臨床治療腸道輻射損傷提供新策略。
                      
                      參考文獻:
                      
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