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                    Netrins在腫瘤中的作用及其機制

                    添加時間:2018/04/19 來源:未知 作者:admin
                    本文結合課題組目前的實驗研究進展, 闡述了近年來關于Netrins的研究, 特別是在腫瘤領域取得的最新研究結果, 總結了其作用機制, 并對其研究及應用前景進行了展望。
                    以下為本篇論文正文:
                      摘要:Netrins作為神經導向因子與膜結合蛋白, 在神經細胞遷移、分化及凋亡等生物學過程中發揮重要的作用。自發現以來, Netrins被認為負責指導中樞神經系統組織形態的發育, 隨后發現它也廣泛參與一些非神經組織的黏附、遷移和分化等生理過程, 如血管生成、淋巴管形成和炎癥等。最近的研究表明, Netrins也參與調控腫瘤的發生與發展, 在結直腸癌、胰腺導管腺癌等多種腫瘤組織中發揮重要的調控作用。由于Netrins的功能多樣性且通過結合不同受體在腫瘤組織中發揮不同的生物學效應, 其在腫瘤中的具體作用機制還尚不清楚。本文結合課題組目前的實驗研究進展, 闡述了近年來關于Netrins的研究, 特別是在腫瘤領域取得的最新研究結果, 總結了其作用機制, 并對其研究及應用前景進行了展望。
                      
                      關鍵詞:Netrin-1; Netrin-4; 腫瘤; 血管生成; 凋亡; 靶向治療;
                      
                      隨著近幾年分子生物學、細胞生物學及表觀遺傳學等研究技術的不斷發展, 各種生命活動和病理進程的分子機制逐漸被揭開。Netrins作為一類自分泌蛋白或者膜結合蛋白, 可以通過結合不同類型受體發揮不同的作用。它們最初被鑒定為參與中樞神經系統的軸索指導, 負責神經細胞的遷移、分化和凋亡, 可降低促炎介質的血清水平, 并穩定血腦屏障, 限制免疫細胞進入中樞神經系統[1].除此之外, Netrins[2]也參與介導非神經組織的黏附、遷移和分化等生理過程。目前的研究表明Netrins信號通路與重度抑郁癥[3]、阿爾茲海默癥[4]、心臟肥大和心力衰竭[5]、肥胖癥[6]等疾病均有密切聯系。特別地, Netrins家族成員促進了多種腫瘤的進展, 所以, 進一步探索Netrins及其受體在腫瘤中的作用機制及其防治意義成為在預防、治療腫瘤相關機制研究方面的熱點, 并受到廣大科研學者的青睞。因此, 本文就Netrins在腫瘤中的最新研究成果, 對Netrins在腫瘤中的研究進展進行總結, 希望對其在腫瘤臨床、靶向治療的研發提供一定幫助。
                      
                      1 Netrins及其受體簡介
                      
                      神經導向因子Netrins家族是一類與神經軸突指導相關的蛋白, 其結構類似于層粘連蛋白。1990年, Netrins家族UNC6第一次在秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegans中被發現, 證明其與神經軸突導向及細胞遷移相關[7].目前已識別出5個自分泌蛋白Netrin-1-5[8]和兩個膜結合蛋白Netrin G1、G2[9].1994年, 在脊椎動物中, UNC6的同源物Netrin-1被發現[10].人類的Netrin-1基因定位于17p13.1, 編碼604個氨基酸大約67.7 k Da;Netrin-2目前發現在鳥類和斑馬魚中表達, 而Netrin-3則是Netrin-2在哺乳動物的同源基因, 定位于16p13.3, 編碼580個氨基酸大約61 k Da;人類Netrin-4[11]是中樞神經系統中參與突起生長和遷移的自分泌蛋白, 基因定位于12q22-q23, 編碼629個氨基酸蛋白大約70–84 k Da.如圖1所示, 它們大多是具有N-末端層粘連蛋白結構域 (包含3個EGF重復序列) 、中樞層粘連蛋白結構域和C末端結構域 (NTR) 的層粘連相關蛋白[12].而新發現的家庭成員Netrin-5[13]則缺乏N末端結構域和上皮生長因子 (Epidermal growth factor, EGF) 重復序列。另外Netrin-GS[14]在其C末端具有糖基磷脂;煎^ (Glycosylphosphatidylinositol, GPI) , 并且通過結合糖基磷脂;紝崿F細胞膜的結合, 從而發揮其功能。
                      
                      Netrins的功能與兩類受體相關, 一類是結直腸癌缺失蛋白 (Deleted in colon cancer, DCC) [16]家族及其同系物再生蛋白 (Neogenin) [17];另一類是UNC5S (Uncoordinated phenotype-5S) [18]家族和最新發現的受體唐氏綜合癥細胞黏附分子 (Down syndrome cell adhesion molecule, DSCAM) [19]、腺苷A2b (Adenosine receptor A2b, A2b) [20]受體和整合素 (Integrin) [21].DCC和Neogenin介導Netrin-1誘導軸突化學吸引和排斥[22], 在DCC受體缺乏的情況下, UNC5家族的四個成員被證明介導Netrin-1誘導的軸突化學排斥[12,23].
                      
                      2 Netrins與腫瘤
                      
                      近年來, 越來越多的研究表明, Netrins在腫瘤的發生發展中也起著至關重要的作用, 其作用形式也是一個復雜的生物學過程, 這一過程中受到眾多腫瘤明星分子及多種信號通路的調節。Netrins家族成員在腫瘤中的作用也不盡相同, 絕大多數證據表明其具有促癌作用。比如, Netrin-1在結腸直腸癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤和轉移性乳腺癌等腫瘤中均表達上調, 并且發現Netrin-1是癌細胞生存侵襲的促進因子[15].這一角色是Netrins通過結合一系列受體介導的, 包括UNC5S和DCC家族。比如, Netrin-1可以通過結合受體DCC家族和UNC5家族直接與腫瘤細胞凋亡和血管再生相關, 而且在某些腫瘤組織中促進了癌基因的表達[24].
                      
                      DCC和UNC5S屬于依賴性受體, 都具有所謂的死亡結構域[25].當受體不與Netrins結合時, 死亡結構域暴露和Caspase-9結合, 導致Caspase-3被激活促進細胞凋亡[26].這類受體通過細胞內信號誘導腫瘤細胞凋亡, 包括結腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、肺癌或腎癌等多種癌癥, 這種特征賦予這些受體腫瘤抑制活性, 所以這一類受體也被視為抑癌因子, 在腫瘤的發生發展中扮演了重要的角色。而當Netrins存在時, 受體指導細胞存活、遷移和增殖, 這可能與Netrins引發受體DCC和UNC5S的多聚化相關[27].并且, UNC5B的表達由p53直接調節, 在沒有Netrins的情況下, UNC5B介導p53依賴性途徑誘導細胞凋亡。相反, 在Netrin-1的存在下, Netrin-1和DCC/UNC5S之間相互作用激活的信號通路抑制p53誘導的細胞凋亡, 同時防止Caspase-3級聯激活, 導致抗凋亡能力增強[28].另一方面, 有研究顯示Netrin-4在結直腸癌[29]、肝癌[30]也扮演著抑癌因子的角色, 但目前, 還不是很清楚Netrins及其受體在不同腫瘤中引起差異的原因。所以, Netrins及其受體在腫瘤的發展過程中扮演的精確角色還有待進一步研究。
                      
                      因此, 探究Netrins及其受體在腫瘤發生發展中的作用機制及其調控意義對人類腫瘤的治療具有重要意義, 關注Netrins在癌癥、腫瘤細胞發生發展過程中的生物學作用已成為焦點。由于腫瘤是一類疾病的總稱, 不同的腫瘤的遺傳背景差異很大。因此, 下面將從Netrins在不同腫瘤中的研究現狀進行總結。
                      
                      2.1 Netrins與結直腸癌
                      
                      結直腸癌 (Colorectal cancer, CRC) 是嚴重影響人類健康的消化系統惡性腫瘤之一, 具有較高的發病率、死亡率[31].
                      
                      在對結直腸癌生物學研究過程中, 發現Netrin-1的受體DCC、UNC5C在結直腸癌及其他腫瘤組織中高頻缺失, 暗示Netrin-1受體缺失途徑在癌癥中的重要性。而Netrin-1通過抑制細胞凋亡, 在結直腸癌發生過程中發揮著促癌作用[32], 其通過其跨膜受體DCC和UNC5S參與Hippo信號通路的調節[33], 使細胞核中的YAP水平升高, 增強YAP的信號積累, 從而促進癌細胞增殖和遷移。此外, 在腫瘤發生期間, Netrin-1受體分子改變的時間并不是隨機的, UNC5C的失活發生在腫瘤早期, 而DCC缺失發生在多級結腸直腸癌的后期階段[34].但與野生型UNC5C相比, 突變體UNC5C-A628K卻能減少細胞凋亡, 促進腫瘤惡化[35], 因此, 探究Netrin-1和受體之間的作用在治療結直腸癌具有潛在意義。
                      
                      除了Netrin-1外, Netrin-4與結直腸癌的關系也被逐步確定。Xu等研究發現, 在結直腸癌肝轉移中發現血管內皮生長因子 (Vascular endothelial cell growth factor, VEGF) 和選擇素 (E-selectin) 上調, 而Netrin-4和LK-68則被抑制[36], 表明Netrin-4與腫瘤血管生成有著密切聯系。Evono等進一步研究發現, Netrin-4可以通過與其受體Neogenin結合而表現出抗血管生成活性, 但Netrin-4不影響體外VEGF誘導的血管通透性急性增加[37].此外, 通過比對原發性結直腸癌和肝、肺部轉移的腫瘤, 發現過表達Netrin-4既能抑制異種移植的原發腫瘤生長, 也能顯著降低結直腸癌肝轉移模型腫瘤數量和肝轉移體積[29], 表明Netrin-4能降低結直腸癌肺轉移。這些結果表明Netrin-4具有抑制結直腸癌生長和主要轉移部位的潛力。
                      
                      2.2 Netrins與胰腺導管腺癌
                      
                      胰腺導管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 具有發病隱匿、進展迅速、預后極差等特點, 素有癌中之王之稱[38].近年來, 研究人員發現Netrin-1也在胰腺導管腺癌的進展中發揮著重要的作用。
                      
                      Ramesh[39-40]等發現Netrin-1在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等腫瘤組織中高表達, 而且, 在胰腺癌患者中, 沒有表達或者很少表達Netrin-1的中位生存期為10個月, 而中等強度或者高表達Netrin-1的患者中位生存期僅僅為4個月[41].除此之外, Netrin-1及其受體UNC5H3表達對患有分化不良的腫瘤患者的總生存率有顯著影響[41].進一步研究, 發現Netrin-1在體外賦予腫瘤和內皮細胞凋亡抗性[42], 為腫瘤細胞提供粘附底物, 誘導其侵襲, 其可能機制是Netrin-1通過MDM2 (Murine double minute 2) 下調p53的表達, 促進腫瘤細胞體外增殖[43].但也有報道顯示, Netrin-1在體內可以抑制胰腺導管腺癌細胞的生長, 其與受體UNC5B相互作用激活黏著斑激酶 (Focal adhesion kinase, FAK) , 刺激一氧化氮 (Nitric oxide, NO) 的產生, 增強蛋白磷酸酶 (Protein phosphatase2A, PP2A) 的表達, 抑制Mek/Erk/c-Jun信號通路進而下調ITGB4的表達, 從而抑制胰腺導管腺癌的生長[44].這可能是不同遺傳背景下的胰腺癌中Netrin-1介導的不同受體有關, 其具體的效用和機制還需要進一步評價。
                      
                      2.3 Netrins和胃癌
                      
                      胃癌是一種嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一, 其發病率位居第四, 死亡率位居第二[45].
                      
                      研究發現Netrins在人類胃癌細胞組織及病人血清中表達上調, 暗示Netrins可能與胃癌相關[46].進一步的研究發現, Netrin-1[47]和Netrin-4[48]通過其受體Neogenin引起致瘤途徑 (Jak/Stat, PI3K/Akt和Erk/MAPK) 的激活, 從而促進胃癌細胞的增殖和侵襲能力;當敲低Netrins及其受體能顯著抑制胃癌細胞增殖和侵襲, 同時引起Stat3、Erk、Akt和p38的磷酸化水平降低。除此之外, 同結直腸癌類似, Netrins受體缺陷也是胃癌的常見特征, 并且在不同時期, 受體表達量具有明顯差異。在胃癌發生的早期進程中, DCC和UNC5C基因異常甲基化[49-50], 但在晚期胃癌中這種現象又逐漸消失, 并且Netrin-1濃度升高[51], 表明Netrin-1受體的累積變化是胃癌進展的晚期事件。在晚期的胃癌中, 這種動態的變化也許有另外的因子參與了重要調節, 導致受體的失活, 具體的機制還需要進一步地研究。
                      
                      2.4 Netrins與乳腺癌
                      
                      乳腺癌是世界各地婦女癌癥死亡的主要原因, 在我國, 乳腺癌是女性中發病率第一, 致死率第六的惡性腫瘤, 并且近年來發病率逐漸上升[52].而腫瘤轉移是乳腺癌患者死亡的主要原因, 通常在多個部位發生[53], 常見于肺[54], 肝[55], 腦[56]和骨[57]等。
                      
                      在研究乳腺癌的轉移的機制過程中, 發現與人類非轉移性乳腺癌不同的是, 大部分轉移性乳腺癌高表達Netrin-1[58].在Netrin-1高表達的乳腺轉移性腫瘤細胞中, 降低Netrin-1表達或者加入其可溶性受體會發生凋亡[32].因此大部分人轉移性乳腺癌中, 高表達的Netrin-1具有腫瘤細胞存活的選擇性優勢。在針對乳腺癌的治療研究中, 對于Netrin-1靶點治療研究表明, Netrin-1的沉默、干擾Netrin-1/DRs (Dependence receptors) 的相互作用、地西他濱和抗Netrin-1中和抗體的組合可以有效地減少不同的腫瘤生長和轉移[25,32,59-62].而在非轉移性的乳腺癌中, 顯示Netrin-1和DAPK1依賴DNA甲基化表達的缺失[59], DAPK1是一種絲氨酸蘇氨酸激酶, 能夠轉導Netrin-1依賴性受體促細胞凋亡, DAPK1的缺失導致了腫瘤細胞的進一步惡化。
                      
                      另一個Netrins家族成員Netrin-4與侵襲性的乳腺癌預后相關[63], Oncomine數據也顯示, 與正常乳腺組織相比, 乳腺癌中Netrin-4降低。Netrin-4過表達能誘導黏著蛋白 (N-cadherin) 和波形蛋白 (Vimentin) 下調, 從而減弱細胞遷移和侵襲[64].但也有報道顯示, Netrin-4在乳腺癌或乳腺癌滲出液中表達很高[65], 并且Netrin-4和α6β1共同整合在特定的血管床上, 促進了腫瘤血管的生成作用[20].此外, Netrin-4也可以激活小GTP酶和Src家族激酶/FAK來刺激體外和體內淋巴通透性, 誘導轉基因小鼠皮膚和乳腺腫瘤中淋巴管和血管的生長、遷移, 導致轉移增強[66].這些研究表明, Netrin-4與乳腺癌的轉移密切相關;然而, 究竟Netrin-4是促進乳腺癌轉移還是抑制其轉移, 還需要進一步評價。
                      
                      2.5 Netrins與卵巢癌
                      
                      卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤之一, 5年生存率不到45%[67].據報道, 在卵巢癌中, Netrin-1隨卵巢癌的惡化而表達升高[68], 并且與SOX6 (Sex-determining region Y box 6) 表達也有相關性[69].已經證實, SOX6[70]是腫瘤抑制因子, 在細胞增殖、分化中起重要作用, 包括卵巢癌、食管鱗狀細胞癌, 肝癌和慢性骨髓性白血病。而SOX6與Netrin-1在卵巢腫瘤中表達成反比關系[69], SOX6對卵巢癌細胞體內增殖、細胞侵襲和異種移植生長具有抑制作用, 而Netrin-1的過表達會顯著地消除這一現象?傊, 這些研究表明Netrin-1在調節腫瘤生長中具有重要的作用, 對于開發針對卵巢癌的治療藥物具有潛在意義。
                      
                      2.6 Netrins與膠質母細胞瘤
                      
                      膠質母細胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是顱內最常見的原發性惡性腫瘤, 中位生存期只有一年多, 也沒有標準的二線治療[71].
                      
                      目前, 在臨床GBM病理標本中發現Netrin-1高表達, 并且Netrin-1的表達與干細胞標記物巢蛋白 (Nestin) 相關, 導致干細胞球體的形成增加[72].研究表明, Netrin-1[73]通過激活Notch信號, 與干細胞結合, 改變非侵襲性GBM細胞表型, 促使擴散入侵并增加GBM干細胞標記物巢蛋白的表達。并且, Netrin-1與細胞增殖、腫瘤惡性分級呈正相關[74], 可在體外和體內介導UNC5A誘導NF-κB p65 磷酸化和c-Myc表達, 促進GBM細胞增殖[75].并且研究發現靶向抑制Netrin-1的表達, 特別是干細胞樣細胞浸潤生長受到顯著抑制[72], 腫瘤細胞增殖、存活率和侵襲能力也顯著減弱[76].Netrin-1作為GBM干細胞干性和運動的重要調節因子, 為探索治療膠質母細胞瘤的藥物靶點提供有力支持。
                      
                      而另一個成員Netrin-4可能作為致癌基因, 與ITGB4共同作用激活Akt-m To R信號通路促進成膠質母細胞瘤增殖;而且發現抑制Netrin-4或者ITGB4都會增強膠質母細胞瘤對藥物替莫唑胺 (Temozolomide, TMZ) 的敏感性, 外源性添入Netrin-4和ITGB4會減弱TMZ誘導的細胞凋亡[77].但也有研究顯示, Netrin-4也能在膠質母細胞瘤內激活Erk-MAPK信號通路, 從而抑制GBM細胞的增殖[78].總之, 研究顯示, Netrin-4在膠質母細胞瘤的研究中有重要的作用, 但為何形成這種差異還需要進一步探究。
                      
                      2.7 Netrins與神經母細胞瘤
                      
                      神經母細胞瘤 (Neuroblastoma, NB) 是兒童早期最常見的實體瘤之一, 在新生兒中的發病率為1/10 000–1/8 000[79].Netrin-1通過阻斷UNC5S的促凋亡活性, 在侵襲性NB的生長和傳播中傳遞了選擇性優勢[80].神經母細胞瘤之所以侵襲性強, 是因為小GTP酶Rac1活性是神經軸突生長所必需的, UNC5A和DCC通過激活Rac1引發細胞皮層肌動蛋白重組, 而肌動蛋白的裝配會引起腫瘤細胞的侵襲轉移, 恰巧Netrin-1能加強刺激UNC5A和DCC導致Rac1激活[81-82].而另外一個受體UNC5D是p53家族成員直接靶向的依賴性受體[83].在NB中, 神經生長因子 (Nerve growth factor, NGF) 大大加強了UNC5D、E2F1和p53的調控, 誘導的UNC5D被天冬氨酸蛋白水解酶2/3 (Caspase2/3) 裂解, 釋放的細胞內片段轉移到細胞核中并與E2F1相互作用, 選擇性地反式激活前凋亡靶基因, UNC5D與p53和E2F1形成正反饋回路, 以促進神經母細胞瘤回歸過程中NGF依賴介導的程序性細胞死亡[84], 但Netrin-1的表達強烈抑制UNC5D的裂解及其誘導的凋亡[85], 以此來抑制神經母細胞瘤的程序性死亡。
                      
                      Netrins的另外一個受體Neogenin-1也是一種在胚胎發育和成體內穩態期間, 參與軸突引導、血管生成、神經元細胞遷移和細胞死亡的跨膜受體[86-89].Villanueva[90]等發現在NB中, 在其配體不存在的情況下, Neogenin-1也能促進細胞死亡, 但敲低Neogenin-1會減少細胞遷移。Neogenin-1及其配體Netrin-1和Netrin-4在原代神經母細胞瘤中的表達較高, 預示著患者存活率差[90].在神經母細胞瘤中, DCC、UNC5S和Neogenin-1的表達預示著腫瘤的遷移侵襲能力增強, 而他們卻都能促進細胞的凋亡, 一方面發揮著腫瘤抑制的角色, 一方面又促進了腫瘤的發展。這些數據表明Netrins及其受體可能作為治療神經母細胞瘤特定的靶標因子, 具有極其重要的作用。
                      
                      2.8 Netrins與其他腫瘤
                      
                      除了上述腫瘤外, Netrins及其受體在其他腫瘤中目前研究還較少, 但是也發揮著重要的作用。例如, 阻斷中樞系統成神經管細胞瘤中表達的內源性Netrin-1, Neogenin或UNC5B能夠抑制其侵襲[91].在多發性骨髓瘤[92]、前列腺癌細胞[93]中Netrin-1水平顯著升高, 而其受體UNC5B表達受到抑制[93].在黑色素瘤中, Netrin-1通過結合受體UNC5B促進黑色素瘤細胞侵襲和遷移, 在惡性黑色素瘤的進展中起重要作用[94], 隨著近年來抗體療法的出現, 2C9作為UNC5B的單克隆特異性抗體, 經過2C9處理后的黑色素瘤細胞的遷移侵襲作用明顯受到顯著抑制[95-96].在晚期非小細胞肺癌組織中發現Netrin-1濃度隨化療而降低[40], 以及在彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤中[97], 也發現Netrin-1高表達, Netrin-1的功能干擾與DCC、UNC5H介導的細胞死亡有關, 得益于受體作為抑癌因子的作用。在宮頸癌或晚期子宮內膜異位癥 (III-IV期) 中, mi R-196和mi R-20a高表達, 并通過靶向結合Netrin-4 m RNA 3'-UTR中的一個結合位點來抑制Netrin-4的表達, 在這里, Netrin-4扮演著腫瘤抑制因子的角色[98-99].在成纖維肉瘤HT1080細胞中, 敲低Netrin-4能抑制該腫瘤細胞的增殖, 但促進了遷移、侵襲能力[100].這些研究表明, Netrins家族成員, 尤其是Netrin-1和Netrin-4與許多腫瘤的發生發展密切相關。然而, 它們在腫瘤中的研究還比較局限, 很多作用機制還不夠清楚, 需要更多數據來支持。
                      
                      3 總結與展望
                      
                      本文總結了近年來Netrins及其受體在結直腸癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤及其他腫瘤中的最新研究進展, 顯示了Netrin-1、Netrin-4在這些腫瘤中的重要意義。Kefeli等也總結了大量研究資料得出Netrin-1具有促癌作用, 被認為是一個非常重要的治療靶標[24].
                      
                      大多數Netrins受體如DCC和UNC5S家族往往扮演著抑癌的角色。它們激活p53等凋亡途徑的凋亡活性, 從而降低腫瘤細胞的存活能力。通過缺失受體, 過表達配體或抑制下游信號傳導能夠抑制Netrins受體的抑癌作用。例如, 依賴性受體DNA的異常甲基化、突變都會使受體的凋亡活性喪失。
                      
                      而Netrins, 尤其是Netin-1和Netrin-4, 可以通過結合這些受體, 競爭性地抑制其活性, 封閉其抑癌作用, 而促進了腫瘤的發生發展, 如表1和圖2所示。Netrins作為促癌基因對于腫瘤細胞的存活是有利的, Netrins的表達激活了血管內皮生長因子的表達, 以及Mek/Erk、Akt/Stat3、Notch、m To R和NF-κB等信號途徑, 并可以促進原癌基因c-Myc的表達, 從而促進腫瘤的發展。因此, 進一步研究Netrins在腫瘤中的作用及其機制, 有利于針對Netrins及其受體, 開發出新型的靶向治療抗體或者其特異性抑制。
                      
                      另外, Netrins作用機制研究的不斷深入不僅有利于開發新型的抗腫瘤療法, 也會對進一步理解Netrins在神經系統及免疫過程中的作用機制提供參考。比如Netrins調控的m To R信號通路也廣泛參與了神經細胞的調節和免疫細胞的活性[101-102].
                      
                      但是, 目前對Netrin家族其余成員Netrin-2、Netrin-3、Netrin-5及Netrin-GS在腫瘤發生發展中的研究尚少。因此, 對Netrin家族其余成員在腫瘤細胞中是否起著關鍵作用也是值得探究的。這些研究對于實現腫瘤的靶向治療具有重要的意義, 希望能對臨床用藥及其機制研究提供幫助。
                      
                      表1 Netrins在不同腫瘤中的表達情況、功能及其介導的下游信號通路。“↑”代表在腫瘤中上調;“↓”代表在腫瘤中下調Table 1 Summary of the netrins expression, suggested functions and novel pathways in different cancers.“↑”stand for increased in this tumor;“↓”stand for reduced in this tumor
                     



                      
                      參考文獻
                      
                      [1]Mulero P, Córdova C, Hernández M, et al.Netrin-1and multiple sclerosis:A new biomarker for neuroinflammation?.Eur J Neurol, 2017, 24 (9) :1108-1115.  
                      [2]Yebra M, Diaferia GR, Montgomery AM, et al.Endothelium-derived netrin-4 supports pancreatic epithelial cell adhesion and differentiation through integrinsα2β1 andα3β1.PLo S ONE, 2011, 6 (7) :e22750.  
                      [3]Zeng Y, Navarro P, Fernandez-Pujals AM, et al.Acombined pathway and regional heritability analysis indicates netrin1 pathway is associated with major depressive disorder.Biol Psychiatry, 2017, 81 (4) :336-346.  
                      [4]Hashimoto Y, Toyama Y, Kusakari S, et al.An alzheimer disease-linked rare mutation potentiates netrin receptor uncoordinated-5c-induced signaling that merges with amyloidβprecursor protein signaling.J Biol Chem, 2016, 291 (23) :12282-12293.  
                      [5]Wang N, Cao YS, Zhu Y.Netrin-1 prevents the development of cardiac hypertrophy and heart failure.Mol Med Rep, 2016, 13 (3) :2175-2181.  
                      [6]Ramkhelawon B, Hennessy EJ, Ménager M, et al.Netrin-1 promotes adipose tissue macrophage retention and insulin resistance in obesity.Nat Med, 2014, 20 (4) :377-384.  
                      [7]Hedgecock EM, Culotti JG, Hall DH.The unc-5, unc-6, and unc-40 genes guide circumferential migrations of pioneer axons and mesodermal cells on the epidermis in C.Elegans.Neuron, 1990, 4 (1) :61-85.  
                      [8]Garrett AM, Jucius TJ, Sigaud LP, et al.Analysis of expression pattern and genetic deletion of netrin5 in the developing mouse.Front Mol Neurosci, 2016, 9:3.  
                      [9]Larrieu-Lahargue F, Thomas KR, Li DY.Netrin ligands and receptors:Lessons from neurons to the endothelium.Trends Cardiovasc Med, 2012, 22 (2) :44-47.
                      [10]Serafini T, Kennedy TE, Galko MJ, et al.The netrins define a family of axon outgrowth-promoting proteins homologous to C.Elegans unc-6.Cell, 1994, 78 (3) :409-424.  
                      [11]Koch M, Murrell JR, Hunter DD, et al.A novel member of the netrin family, β-netrin, shares homology with theβchain of laminin.J Cell Biol, 2000, 151 (2) :221-234.  
                      [12]Cirulli V, Yebra M.Netrins:Beyond the brain.Nat Rev Mol Cell Biol, 2007, 8 (4) :296-306.
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